κάνετε κλικ εδώ σε μορφή word.

utterheadyΤεχνίτη Νοημοσύνη και Ρομποτική

20 Οκτ 2013 (πριν από 4 χρόνια και 18 μέρες)

486 εμφανίσεις


1

Νε
ό
τερα δεδομέ
να στην αιτιοπαθογένεια
της παχυσαρκίας

Ιωάννης Ιωαννίδης


Παθολόγος, Επιμελητής
Α’ ΕΣΥ

Υπεύθυνος Διαβητολογικού Ιατρείου και Ιατρείου Παχυσαρκίας

Κωνσταντοπούλειο Γ.Ν.

Ν.

Ιωνίας "Αγία Όλγα"


Εισαγωγή

Η παχυσαρκία αποτελεί σε πολλές χώρες το
υ κόσμου
, ιδιαίτερα στις ανεπτυγμένες,
ένα σημαντικό πρόβλημα με χαρακτηριστικά σύγχρονης επιδημίας
.

Περισσότεροι από το
30% των κατοίκων στις ανεπτυγμένες χώρες είναι υπέρβα
ροι ή παχύσαρκοι. Εξάλλου, και
στις αναπτυσσόμενες χώρες η συχνότητα της παχυσαρκί
ας αυξάνει ταχύτατα, γεγονός που
υποδεικνύει τη
ν

τεράστια σ
η
μασία των περιβαλλ
οντικών παραγόντων στην ανάπτυξή

της.

Παρ

όλα αυτά
,

ο ρόλος των γενετικών παραγόντων είναι σημαντικός
,

όπως φαίνεται
από πολλές μελέτες σε διδύμους ή συγγενείς.
1

Μ
ί
α πρόσφατη μά
λιστα ανάλυση τέτοιων
μ
ε
λετών αναφέρει ότι
,

το 50 έως 70% της μεταβλητότητας του
Δ
είκτη
Μ
άζας
Σ
ώματος
μπορεί να αποδοθεί σε γ
ε
νετικούς παράγοντες.
2

Οι διαστάσεις του προβλήματος είναι τεράστιες
,

αν αναλογιστεί κανείς την αυξημένη
νοσηρότητα και θνητότητα τ
ων
παχύσαρκων

ατόμων από παθή
σεις όπως ο σακχαρώδης
δι
α
βήτης
, η υπέρ
ταση, τα καρδι
αγγειακά νοσήματα αλλά και μερικές μορφές κα
ρ
κίνου.

Η αιτιοπαθογένεια της παχυσαρκίας παραμένει εν πολλοίς άγνωστη.
3

Η συνήθης
μο
ρ
φή της ανθρώπινης παχυσαρκίας φαίνεται πως

είναι πολυγονιδιακή. Σπάνιες μορφές
παχ
υ
σαρκίας έχουν περιγραφεί οφειλόμενες σε μονογονιδιακές μεταλλάξεις. Μερικές καλά
μελ
ε
τημένες μεταλλάξεις αφορούν τη λεπτίνη, τον υποδοχέα της λεπτίνης, την κονβερτάση
της προορμόνης, την προ
-
οπιομελανοκορτίνη και το
ν υποδοχέα της μελανοκορτίνης
-
4.
Πολλά άλλα γονίδια μελετώνται ακόμα ως εμπλεκόμενα στην αιτιοπαθ
ογένεια της
παχυσαρκίας. Ανάμεσά

τους τα σημαντικότερα είναι
:

τα γονίδια των β2 και β3 αδρενεργικών
υποδοχέων, της ορμονοευαίσθητης λιπάσης, της πρωτεΐνης αποσ
ύζευξης 1 (
UCP
-
1), του
TNFa

και του
PPAR
γ
2
. Η έρευνα στο πεδίο αυτό εντατικοποιήθηκε και επεκτάθηκε πολ
ύ σε
βάθος τα τ
ε
λευταία χρόνια,
μετά την ανακάλυψη της λεπτίνης
4

και πολλών νέων ουσιών
,

καθώς και νε
υ
ρωνικών υποθαλαμικών κυκλωμάτων
,

εμπλεκομένων στη ρ
ύθμιση της όρεξης
και της ενε
ρ
γειακής ισορροπ
ί
ας του οργανισμού.


2

Αίτια παχυσαρκίας


Ενεργειακό ισοζύγιο

Τα αίτια που εμπλέκονται στη γένεση της παχυσαρκίας είναι ποικίλα
,

ενώ στην όλη
διαδικ
α
σία συμβάλλει η αλληλεπίδραση διαφόρων παραγόντων. Ανεξάρτητα
όμως από τους
ενεχόμενους μηχανισμούς,
το άμεσο αίτιο της παχυσαρκίας είναι η αυξημένη πρόσληψη
ενέργειας σε σχέση με την κατανάλωση ενέργειας
. Για παράδειγμα, η κατά 5% μόνον,
επ
ι
πλέον πέραν της καταναλισκόμενης
,

πρόσληψη ενέργειας (δηλ
αδή

περίπου 100kcal
/
ημερ
η
σίως) οδηγεί σε αύξηση του σωματικού βάρους κατά 5 έως 6 κιλά σε μια 5ετία
.
5

Το
ήμισυ του επιπρόσθετου αυτού βάρους αφορά
σ
το πρώτο
έτος, οπότε και επιτυγχάνεται μί
α
νέα
ι
σορροπία μεταξύ προσλαμβανομένης και καταναλισκομένης ενέργειας. Σημειώνεται ό
τι
,

το 75% της συνολικής αύξησης του σωματικού βάρους αντιστοιχεί σε λ
ι
πώδη ιστό.

Στη μέγιστη πλειοψηφία τα παχύσαρκα άτομα προσλαμβάνουν σχετικά μεγάλα ποσά
τροφής και θερμίδων. Συχνά
,

η υπερφαγία αρχίζει ήδη από τη βρεφική ηλικία
,

ως συνέπεια
της κακής
συνήθειας μητέρων να ικανοποιούν το κλάμα ή τη δυσφορία με θηλασμό ή
χορ
ή
γηση γάλακτος
,

ανεξάρτητα από τις κανονικές ώρες θηλασμού. Η παθολογική αυτή
διατρ
ο
φική συμπεριφορά συνεχίζεται και κατά την ενηλικίωση
,

με την έννοια της λήψης
τροφής μ
ε
τά από εξωτερ
ικά ερεθίσμ
α
τα ή οποιαδήποτε ψυχική φόρτιση. Σ' αυτό συμβάλλουν
η ύπαρξη επαρκών ή υπερεπαρκών πο
σοτήτων τροφής,
καθώς και διάφοροι κοινωνικοί και
περιβαλλ
ο
ντικοί παράγοντες.
6

Πάντως είναι δύσκολο

να εκτιμήσουμε την ενεργειακή
πρόσληψη των παχύσαρκων ατόμω
ν,
γιατί τα άτομα αυτά υποεκτιμούν σταθερά το ποσό των
θερμίδων που προσλαμβ
ά
νουν.
7

Η κατανάλω
ση ενέργειας έχει ως συνιστώσες: το

μεταβολικό ρυθμό ανάπαυσης

και
τη
ν

κατανάλωση ενέργειας για την επιτέλεση ενός δεδομένου έργου
. Οι επιμέρους
συνιστ
ώ
σες
του με
ταβολικού ρυθμού ανάπαυσης είναι: α) ο
βασικός μεταβολικός ρυθμός

(~70%)
,

β) η
θερμιδική ανταπόκριση στη λήψη τροφής

(~10%) και γ)
η

αυτόματη φυσική
δραστηρι
ό
τητα

(~20%). Ο βασικός μεταβολικός ρυθμός είναι φυσιολογικός στα παχύσαρκα
άτομα ή και α
υ
ξημένος
,

αν ληφθεί υπ

όψιν η αύξηση της μάζας όχι μόνο του λιπώδους
,

αλλά
και του μυ
ϊ
κού ιστού.
8

Η κατανάλωση ενέργειας για την επιτέλεση ενός δεδομένου έργου είναι επίσης
φυσ
ι
ολογική
,

όταν αυτή ανάγεται στο ΔΜΣ.
9

Η θερμιδική όμως ανταπόκριση στη λήψη
τροφής
,

που
οφείλεται στη θερμογένεση
,

η οποία
προκαλείται από τη λήψη τροφής

(δηλ
αδή

τη
ν π
έ
ψη
,

την
ο
ξείδωση και την αποθή
κευση τροφής
)
,

είναι σύμφωνα με αρκετές μελέτες
-
αλλά όχι όλες
-

μειωμένη στα παχύσαρκα άτομα ή ακόμα και στα αδύνατα άτομα που έχουν

3

προδιάθ
ε
ση γι
α παχυσαρκία. Έτσι, η θερμογενετική δράση της τροφής υπολογίζεται στους
παχύσα
ρ
κους κατά μέσο όρο σε 0.29 Kcal/min/kg σωματικού βάρους ελεύθερου λίπους σε
σχέση με 0.84 Kcal/min/kg στους αδύν
α
τους.
10

Η ενέργεια που χρειάζεται ο οργανισμός προέρχεται από την

οξείδωση των
υδατα
ν
θράκων και των λιπαρών οξέων.
Το αναπνευστικό πηλίκο (RQ)

είναι το πηλίκο του
διοξειδ
ί
ου του άνθρακος που παράγεται προς το οξυγόνο που καταναλώνεται. Υπολογίζοντας
το RQ με τη
μέθοδο της έμμεσης θερμιδομετρίας

μπορούμε να υπολογίσουμε
το ποσοστό
της
ε
νέργειας που προέρχεται από τη
ν

καύση των διαφόρων θρεπτικών συστατικών (RQ:1
σημα
ί
νει αποκλειστική κατανάλωση υδατανθράκων
,

ενώ RQ: 0.70 σημαίνει ότι το 98% της
παρ
α
γόμενης ενέ
ργειας προέρχεται από το λίπος)
. Η συνήθης τιμή του RQ είναι 0.
8 έως 0.85.
Α
υ
τό υποδ
η
λώνει ότι το 40% της απαραίτητης ενέργειας προέρχεται από τη
ν

καύση του
λίπους. Είναι ενδιαφέρον ότι
,

άτομα με υψηλό RQ έχουν περισσότερες πιθανότητες να γίνουν
παχ
ύ
σα
ρ
κα
.
11

Αρκετές εξάλλου σύγχρονες δημοσιεύσεις αναφέρονται στο ρόλο τ
ων UCPs στη
θε
ρ
μογένεση και στην ενεργειακή κατανάλωση
,

καθώς και στη δημιουργία διαβήτη και
παχ
υ
σαρκίας.
12

H
πρωτεΐνη

UCP
-
1 (Uncoupling Protein
-
1) προκαλεί αποσύζευξη της επανεισόδου
πρωτονίων στο μιτοχόνδριο από τη
ν

παραγωγή ATP
,

προάγοντας έτσι τη θερμογ
ένεση. Η
κύρια εντόπιση της UCP
-
1 είναι στο φαιό λιπώδη ιστό.
13

Η ομόλογη με αυτήν
πρωτεΐνη

UCP
-
2 βρίσκεται στα νεφρά,

στη
ν

καρδιά αλλά και στο λευκό λιπώδη ιστό και ρυθμίζεται
από τη διατροφή. Η έκθεση στο κρύο και οι β3 αγωνιστές δεν επηρεάζουν την UCP
-
2
,

ενώ
αντίθετα επηρεάζουν τη UCP
-
1. Μ
ί
α άλλη
πρωτεΐνη
, η UCP
-
3
, βρίσκεται στους μυς. Τα
επ
ί
πεδά

της ρυθμίζονται κυρίως από τις θυρεοειδικές ορμόνες. Τα πειραματικά δεδομένα
σχετ
ι
κά με τη συμβολή των
πρωτεϊνών

αυτών στη
ν

παθογένεια της παχυσαρκίας είναι
αντι
φατικά. Έχουν πάντως αναφερθεί 3 πολυμορφισμοί των UCP
-
3
,

που συσχετίστηκαν με
αυξημένη
ε
πίπτωση παχυσαρκίας. Αξίζει
,

τέλος
,

να σημειωθεί ότι τα γλυκοκορτικοειδή
αυξάνουν τη σύνθεση όλων των UCPs.


Γενετικοί παράγοντες

Αρκετά γενετικά σύνδρομα περιλαμβάνο
υν τη
ν

παχυσαρκία ως ένα από τα βασικά
τους χαρακτηριστικά.
14

Υπάρχουν 24 τέτοια σύνδρομα
,

από τα οποία 9 κληρονομούνται με
τον επικρατούντα χαρακτήρα, τα 11 με τον υπολειπόμενο, ενώ τα 5 είναι φυλοσύνδετα. Τα
πιο γνωστά είναι τα σύνδρομα Bardet
-
Biedl και P
rader
-
Willi. Επιπλέον
,

τουλάχιστον 7

4

μ
ο
νογονιδι
α
κές μεταλλά
ξεις
πρ
οκαλούν παχυσαρκία στον άνθρωπο

(Πίνακας 1).

Αυτές όμως
οι περιπτώσεις είναι πολύ σπ
ά
νιες.


Γονίδιο

Μετάλλαξη

Χρωμόσωμα

Περιπτώσεις

Προ
-
οπιομελανοκορτ
ί
νη

G7013T και C απάλειψη στα nt 7133

εξ
ώ
νιο 3, C3804A εξώνιο 2

2p23

1Α; 1Γ

Υποδοχέας 4

Μελανοκορτ
ί
νης

CTCT απάλειψη στο κωδικόνιο 211.

18q21.3

2
Α

GATT προσθήκη στο nt 732.

2
Α
;5Γ.

Λεπτίνη

Απάλειψη στο κωδικόνιο 133.

C

T Κωδικόνιο 105 Εξώνιο 3

7q31

2
Α
;3Γ.

Υποδοχέας Λεπτ
ί
νης

G
A

Εξώνιο 16

1p31

3Γ.

Κονβερτάση
-
1

προο
ρ
μόνης

Gly483Arg

A

C+4 Ιντρώνιο 5

5q15
-
q21

1
Γ

PPAR
-
γ

Pro115Gln .

3p25

1Γ; 3
Α

Cys434 Stop

Υποδοχέας

θυρεοειδ
ι
κών ορμονών


C
A
Εξώνιο

10

3p24.1
-
p22

1
Γ

Πίνακας
1
: Περιπτώσεις ανθρώπινης παχυσαρκίας που έχουν ως αιτία μονογονιδιακές μεταλλ
ά
ξεις


Στη μεγάλη πλειοψηφία
,

όμως,

των
πα
χύσαρκων

ατόμων τα πράγματα είναι πιο
πολ
ύ
πλοκα. Ο
γ
ε
νετικός παράγων

αν και
ισχυρός

δεν έχει διαλευκανθεί.
15


Αρκετές

μεγάλες

μελέτες

(Framingham Study, Canadian Fitness Study, Quebec Fa
m
i-
ly Study, Norwegian Family Study)
16

έδειξαν

ότι
,

ο

ΔΜΣ

των

ανθρώπων

σχ
ετίζεται

ισχυρά

με

αυτόν

των

γονέων

τους
.
Μελέτη με υιοθετημένα παιδιά έδειξε επιπλέον ότι
,

ο ΔΜΣ
σχετ
ι
ζόταν με αυ
τόν των φυσικών γονέων και όχι
με αυτό
ν

των θετών γονέων
,

επισημαίνοντας τη σημασία του γεν
ε
τικού παράγοντα
-
κληρονομικότητας στην ανάπτυξη της

παχυσαρκίας. Έτσι, όπως φάνηκε και από μ
ί
α μεγάλη μελέτη σε διδύμους
,

το 75% του ΔΜΣ
στους άνδρες και το 69% στις γυναίκες καθορίζεται από γενετικούς
-
κληρονομικούς
παράγοντες.
17

Πάντως
,

το π
ο
σοστό κληρονομικότητας της παχυσαρκίας στο γενικό πληθυσμό
ανέρχ
ε
ται στο 25
-
40%.

Σύμφωνα με όλες τις ενδείξεις θεωρείται βέβαιο ότι
,

στην ανθρώπινη παχυσαρκία
ε
νέχονται διάφοροι

-
περισσότεροι του ενός
-

γόνοι. Έχουν εμπλακεί τουλάχιστον 20 γονίδια
που βρίσκονται σε 12 διαφορετικά χρωμοσώματα.
18

Αντίθετα, σε ορισμένα ζώα
(κλασικό
π
α
ράδει
γ
μα τα
ποντίκια ob/ob
) η παχυσαρκία οφείλεται σε μετάλλαξη ενός και μόνο

5

γονιδίου
,

που ελέγχει την παραγωγή της λεπτίνης, μιας “απισχναντικής” ορμόνης (βλ
.

κατωτέρω περί λεπτ
ί
νης).

Μ
ί
α προσπάθεια να εξηγηθεί γενετικά η προδιάθεση για παχυσ
αρκία και σακχαρώδη
διαβήτη
έ
γινε ήδη από το 1962 από τον Neel
,

με τη
θεωρία του επιδεκτικού γονότυπου
(thrifty genotype)
.
19

Σύμφωνα με τη θεωρία αυτή
,

κάποιο ή κάποια γονίδια που ευνοούν τη
συσσώρευση λιπώδους ιστού
,

αντί για την οξείδωση (καύση) του λίπου
ς
,

παρείχαν
πλεον
έ
κτημα επιβίωσης σε εποχές που ο άνθρωπος ήταν κυνηγός και δεν είχε καθημερινά
επαρκή τροφή. Ο ίδιος αυτός γονότυπος σήμερα, στην εποχή της αφθονίας, προδιαθέτει σε
σακχαρ
ώ
δη διαβήτη και παχυσαρκία. Παράλληλα, με την προσφερόμενη υψηλού επ
ιπέδου
ιατρική βοήθεια στα άτομα αυτά, «εμποδίζεται» η δια της φυσικής επιλογής (αυξημένη
θνητότητα των παχύσαρκων διαβητικών ατόμων) μείωση της συχνότητας του διαβήτη και της
παχυσα
ρ
κίας.

Η θεωρία του επιδεκτικού γονότυπου βασίστηκε

και στην παρατήρηση τ
ων Pima,
μιας φυλής Iνδιάνων στην Αριζόνα . Η αλλαγή του τρόπου ζωής των Pima από αγροτική με
μεγάλες περιόδους στέρησης τροφής σε δυτικού τύπου κοινωνία με αφθονία τροφής,
συν
ο
δεύτηκε από έκρηξη εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη και π
α
χυσαρκίας.
20

Παρατηρήσεις σ
ε Ευρωπαίους ή και άλλους πληθυσμούς
,

όμως,

δεν συνηγορούν υπέρ
αυτής της θεωρίας. Ίσως η πλέον μακρόχρονη και πιο σταδιακή μεταβολή του τρόπου ζωής
σε α
υ
τούς τους λαούς έχει ήδη οδηγήσει
,

μέσω της φυσικής επιλογής, σε
μειωμένη επίπτωση
του προδιαθ
ε
σικού γ
όνου.

Γονίδια που έχουν μελετηθεί και θεωρηθεί ως υποψήφια για να εξηγήσουν τη
ν

πρ
ο
διάθεση για παχυσαρκία
21

είναι τουλάχιστον 20 και ο αριθμός τους αυξάνεται
συνεχώς
.
22
,
23

Ανάμεσα στα γονίδια αυτά περιλαμβάνεται αυτό που κωδικοποιεί τον β3
-
αδρενεργικό
υποδοχέ
α
24

που ευρίσκεται στο φαιό λιπώδη ιστό.

Η ενεργοποίησή του μέσω του
συμπαθητ
ι
κού νευρικού συστήματος προάγει τη λιπόλυση και τη θερμογένεση. Στον
άνθρωπο
,

ο υποδ
ο
χέας αυτός εκφράζεται στο σπλαγχνικό λίπος. Μεταλλάξεις του υποδοχέα
θα μπορούσαν ε
ν
δεχομένως
να οδηγήσουν σε μειωμένη κατανάλωση ενέργειας
,

καθώς και σε
μειωμένη ευα
ι
σθησία στην ινσουλίνη. Ένα μέρος της έρευνας έχει επίσης στραφεί στο
γονίδιο του υποδ
ο
χέα των γλυκοκορτικοε
ι
δών (
Χ
ρωμόσωμα 5q31
-
32)
25

καθώς και στο
γονίδιο της Na
-
K ATPάσης (Χρωμόσωμα
1q).

.


6

Μορφές παχυσαρκίας

Υπάρχουν μορφές παχυσαρκίας με συγκεκριμένη αιτία
,

που αντιπροσωπεύουν πάντως
ένα μικρό μέρος του συνόλου των
παχύσαρκων

ατόμων. Μερικά παραδείγματα αναλύονται
βραχέως κατ
ω
τέρω
:

Υποθαλαμική παχυσαρκία

Είναι σπάνιο σύνδρομο που μ
πορεί να προκληθεί από τραύμα, όγκο, φλεγμονώδη νόσο ή
α
υ
ξημένη ενδοκρανιακή πίεση. Μπορεί να συνοδεύεται από κεφαλαλγία, έμετους, διαταραχές
οπτ
ι
κών πεδίων, διαταραχές εμμήνου ρύσεως στις γυναίκες, άποιο διαβήτη, υποθυρεοειδισμό
και
ε
πινεφριδιακή ανεπάρκε
ια.

Νόσος Cushing

Η κεντρική παχυσαρκία που περιλαμβάνει το πρόσωπο, τον τράχηλο και τον κορμό αποτελεί
χ
α
ρακτηριστικό του συνδρόμου.

Υποθυρεοειδισμός

Οι ασθενείς με υποθυρεοειδισμό παρουσιάζουν μικρή μόνο αύξηση του σωματικού βάρους
λόγω επιβράδυνσης του
μεταβολικού τους ρυθμού. Σπάνια
,

πάντως
,

οδηγούνται σε
εκσεσ
η
μασμένη π
α
χυσαρκία.

Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

Το 50% των γυναικών με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών είναι παχύσαρκες. Το σύνδρομο
αυ
τό χαρακτηρίζεται από ολιγοαμην
όρ
ρ
οια, υπερτρίχωση και πολυκ
υστικές ωοθήκες. Τα
ά
τομα αυτά παρουσιάζουν ινσουλινοαντοχή, αυξημένα επίπεδα ωχρινοτρόπου ορμόνης και
αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης προερχόμενα από τις ω
ο
θήκες.

Ανεπαρκής έκκριση
αυξητικής ορμόνης

Σ
ε

αυτή τη
ν

κατάσταση

η μυϊ
κή μάζα
ελαττώνεται
,

ενώ
αντίσ
τροφα

ο
λιπώδης

ιστός
αυξάν
ε
ται
.

Εγκυμοσύνη

Η εγκυμοσύνη αποτελεί συχνά ένα σταθμό στην αύξηση του σωματικού βάρους των
γυνα
ι
κών. Αρκετές γυναίκες «παίρνουν πολλά κιλά» κατά την εγκυμοσύνη
τους,

που
ενδεχομένως δεν απ
ο
βάλλονται ποτέ.

Φαρμακευτικής αιτιολο
γίας αύξηση του σωματικού βάρους

Αρκετά φάρμακα έχουν συσχετιστεί με αύξηση του σωματικού βάρους. Τα κυριότερα
αν
α
φέρ
ο
νται κατωτέρω:

Αντιψυχωσικά φάρμακα: φαινοθειαζίνες, βουτυροφαινόνες

Αντικαταθλιπτικά
: αμιτριπτυλίνη

Αντιεπιληπτικά
: καρβαμαζεπίνη, βαλπρο
ϊ
κό οξύ

Στεροε
ιδή
:

γλυκοκορτικοειδή, προγεσταγόνα


7

Αδρενεργικοί ανταγωνιστές

Ανταγωνιστές σεροτονίνης: κυπροεπταδίνη

Αντιδιαβητικά
: σουλφονυλουρίες
, ινσουλίνη, θειαζολιδινεδιόνες

Αντισυλληπτικά δισκία


Περιβαλλοντικοί και διαιτητικοί παράγοντες στην αιτιολο
γία της παχυσαρκίας



Ο

ρ
ό
λος του δι
α
τροφικού
λίπους

Οι περισσότερες περιπτώσεις παχυσαρκίας φαίνεται ότι αντανακλούν το αποτέλεσμα
μιας σύνθετης αλληλεπίδρασης μεταξύ πολλαπλών γονιδίων και του περιβάλλοντος. Η
σπο
υ
δαι
ό
τερη περιβαλλοντική μεταβολή φαίνετα
ι να είναι η αύξηση της πρόσληψης
θερμίδων και λίπους
,

σε συνδυασμό με
τη
μειωμένη φυσική δραστηριότητα που παρατηρείται
στις βιομ
η
χανικές χώρες. Η ημερήσια πρόσληψη θερμίδων στις ΗΠΑ υπολογίζεται ότι
,

από
το 1930 έως σήμερα αυξήθηκε κατά 500 θερμίδες ημερ
ησίως (από 3200

kcal/ημερησίως
ανήλθε σε 3700
kcal/ημερησίως).
26

Τονίζεται δε ότι
,

200 από αυτές τις θερμίδες
«προστέθηκαν» στη διατρ
ο
φή τη
ν

τελευταία δεκαετία. Το συνολικό ποσό του λίπους που
προσλαμβάνουμε με τη δι
α
τροφή μας έχει επίσης σημαντικά α
υ
ξηθεί.
27

Μέρος της υποκείμενης γενετικής προδιάθεσης για παχυσαρκία μπορεί να είναι η
τ
ά
ση των λιποκυττάρων να εναποθέτουν πέραν του φυσιολογικού λίπος ή/και να αυξάνονται
σε αριθμό
,

κάτω από τις «αφύσικες» συνθήκες που τους επιβάλλει η διατροφή με υψηλά
λιπαρά τ
ων β
ι
ομηχανικών χωρών. Ο άνθρωπος δείχνει
,

εξάλλου
,

μ
ί
α έμφυτη προτίμηση στη
λιπαρή διατροφή: το λίπος προσφέρει μεγαλύτερη γευστική απόλαυση
,

ενώ ταυτόχρονα
στέλνει
α
σθενή μηνύματα κορεσμού από το
ν

πεπτικό σωλήνα στα κέντρα ελέγχου της όρεξης
στον
ε
γκέφαλ
ο. Αυτό
,

σε συνδυασμό και με την ενεργειακή του πυκνότητα
,

οδηγεί στη
ν

κατανάλ
ω
ση πολύ περισσότερων θερμ
ί
δων
,

όταν το φαγητό είναι πλούσιο σε λίπος.

Σε ατομικό επίπεδο, η αυξημένη πρόσληψη λίπους φαίνεται ότι αυξάνει το σωματικό
βάρος
,

αλλά όχι σε όλα τα ά
τομα. Αυτό φάνηκε σε μ
ί
α προοπτική μελέτη
,
28

όπου μελετήθηκε
η αλλαγή στο ΔΜΣ σε μια 6ετία σε γυναίκες με αυξημένη πρόσληψη λίπους. Οι γυναίκες
α
υ
τές χωρίστηκαν σε 4 ομάδες: παχύσαρκες με παχύσαρκους γονείς, παχύσαρκες με μη
παχ
ύ
σαρκους γονείς, μη παχύσαρκε
ς με παχύσαρκους γονείς και μη παχύσαρκες με μη
παχύσα
ρ
κους γονείς. Μόνο στην ομάδα των παχύσαρκων γυναικών με παχύσαρκους γονείς
παρατ
η
ρήθηκε περαιτέρω σημαντική α
ύ
ξηση του βάρους.





Ενδοκρινικές διαταραχές

Τα παχύσαρκα άτομα με κεντρική κατανομή του λί
πους χαρακτηρίζονται από
ορμον
ι
κές διαταραχές
,

με πιο χαρακτηριστικές τα αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης, τα

8

ελαττωμένα
ε
πίπεδα αυξητι
κής ορμόνης
(με φυσιολογικά επίπεδα
IGF
-
1) και τα μειωμένα
επίπεδα τεστ
ο
στερόνης στους ά
ν
δρες (αυξημένα στις γυναίκες).

Πιθαν
ολογείται ότι
,

αρχική διαταραχή είναι η υπερευαισθησία του υποθαλαμο
-
υποφυσιο
-
επινεφριδιακού άξονα
,

που εκφράζεται με αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης.
29

Παρά
λ
ληλα
,

τα αυξημένα επίπεδα CRH και γλυκοκορτικοειδών επιδρούν αρνητικά στα
επίπεδα της αυξητικής ορμόνης

και στα επίπεδα των ορμονών του φύλου. Τα αυξημένα
επίπεδα κορτιζ
ό
λης ε
υ
θύνονται για την ενδοκοιλιακή άθροιση λίπους: το ενδοκοιλιακό λίπος
έχει μεγαλύτερο αριθμό υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών και αυξ
ημένη τριχοειδική αιμάτωση
(
καθιστά
το λ
ι
πώδη ιστό
πιο ευ
αίσθητο στις αλλαγές του ορμονικού περιβάλλοντος).
Παράλληλα, η GH και η τεστοστερόνη, που ως γνωστόν προάγουν τη λιπόλυση, είναι
σχετικά μειωμένες
,

συμβά
λ
λοντας με τη σειρά τους στην κεντρική εναπόθεση λίπους. Η
διέγερση του υποθαλαμο
-
υποφυσιο
-
επινεφριδια
κού άξονα προκαλείται από πολλά
ερεθίσματα
,

όπως είναι το stress, το αλκοόλ, το άγχος , η κατάθλ
ι
ψη
,

κ.ά.

Ο έλεγχος της όρεξης και της ενεργειακής ομοιόστασης από τον υποθάλαμο





















Παρακοιλιακός πυρήνας

(μικροκυτταρικοί νευρ
ώνες
pPVN
)


μακροκυτταρικοί νευρώνες
mPVN





Τρίτη

κοιλία

Τοξοειδής πυρήνας
(
ARC
)

Λιποκύτταρα


-

+

CNTF

NPY/AGRP/GABA

POMC/CART



Όρ
ε
ξη
=


Καταν
ά
λωση
ενέ
ρ
γειας
=
Gh
ρελίνη


9


Υποδοχέας λεπτίνης

(
L
-
R
)


Υποδοχέας
NPY

Y
1


Υποδοχέας
NPY

Y
5

Υποδοχέας
CNTF

(
CNTFR
-
α)

Υποδοχέας
MC
4
-
R


Υποδοχέας
GABA


Στην
Ε
ικόνα 1 φαίνονται τα βασικά νευρωνικά κυκλώματα του υποθαλάμου
,

που
ε
λέγχουν τη
ν

πρόσληψη της τροφής και την
ενεργειακή κατανάλωση.

Σημαντικό ρόλ
ο στην ανακάλυψή

τους διαδραμάτισε η ανακάλυψη της ορμόνης
λ
ε
πτίνης. Η λεπτίνη εκκρίνεται από το λιπώδη ιστό στην κυκλοφορία, περνά τον
αιματοεγκεφ
α
λικό φραγμό και μεταφέρει στον εγκέφαλο πληροφορίες σχετικές με το μέγεθος
των αποθ
η
κών ενέργειας στο λιπώδη

ιστό
,

ενεργοποιώντας υποθαλαμικά κέντρα
,

που
ρυθμίζουν το σ
ω
ματικό βάρος αλλά και το ενεργειακό ισοζύγιο (πρόσληψη αλλά και
κατανάλωση ενέργε
ι
ας)
.
30

Η λεπτίνη εμπλέκεται σε πολλά νευροενδοκρινικά κυκλώματα
,
31

και με τη δράση της αυτή ρυθμίζει σε πολλά επίπε
δα τον υποθαλαμο
-
υποφυσιακό
ά
ξονα.

Υποδοχείς της λεπτίνης υπάρχουν όμως
και σε περιφερικούς ιστούς
,
32

υποδεικνύοντας
σημ
α
ντικές δράσεις της ορμόνης και στη
ν

περιφέρεια.

Η σύνδεση της λεπτίνης με τον υποδοχέα της οδηγεί σε σύνδεση με το ενδοκυττάριο
τμήμα
του την τυροσινική κινάση JAK (Janus Kinase). Η κινάση αυτή φωσφορυλιώνει τις
STAT (signal transducers and activators of transcription) πρωτεΐνες που αποτελούν
μεταγρ
α
φικούς παράγοντες
,

των οποίων η ενεργοποίηση οδηγεί τελικά στην έκφραση της
δράσης της ορ
μόνης
,

κυρίως μέσω επαγωγής ή αναστολής της έκφρασης γονιδίων σύνθεσης
πολλών νε
υ
ροπ
ε
πτιδίων.
33


Οι δράσεις της λεπτίνης έχουν ως μεσολαβητές πολλά άλλα πεπτ
ί
δια στα ενδοκρινικά
-
νευρωνικά κυκλώματα ελέγχου της όρεξης και της ενεργειακής ομοιόστασης. Σημαντι
κό
ρ
ό
λο ανάμεσα σε αυτά διαδραματίζει το νευροπεπτίδιο Υ στον τοξοειδή πυρήνα του
υποθαλ
ά
μου.
34

Το νευροπεπτίδιο αυτό ελαττώνει την όρεξη. Η λεπτίνη μειώνει την έκκριση
του ορ
ε
ξιογόνου αυτού πεπτιδίου από τον υποθάλαμο
,
35

οδηγώντας σε μείωση της
πρόσληψης τη
ς τροφής και αύξηση του τ
ό
νου του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Η
επί
δρασή

της αυτή στο αυτόνομο νευρικό σύστημα έχει ως αποτέλεσμα
,

μεταξύ των άλλων
,

την αυξημένη θε
ρ
μογένεση
, δράση που
αντιστρ
α
τεύεται τη
ν

παχυσαρκία.

Ένα άλλο νευροπεπτίδιο είναι το
A
GRP

(agouti related protein). Οι αρχικές
παρατ
η
ρήσεις
,

που οδήγησαν στην αποκάλυψη της σημασίας του πεπτιδίου αυτ
ού
,

έγιναν στα
παχ
ύ
σαρκα θνησιγενή ποντίκια (Α
y
/a). Τα ποντίκια αυτά
,

εκτός από τη
ν

παχυσαρκία
,

χαρακτηρ
ί
ζονται από διαφορετικό χρώμα τριχώματο
ς (κίτρινο). Η διαταραχή συνίσταται σε
Εικόνα 1: Σχηματική παράσταση των νευρωνικών κυκλωμάτων του υποθαλάμου καθώς και των
εμπλ
ε
κόμενων νευροπεπτιδίων των υπεύθυν
ων για την πρόσληψη τροφής και την ενε
ρ
γειακή

ομοιοστασία


10

έκτοπη και ανεξ
έ
λεγκτη έκφραση της πρωτεΐνης
agouti
. Η πρωτεΐνη αυτή φυσιολογικά
εκφράζεται μόνο στους θυλάκους των τριχών
,

όπου επηρεάζει το χρώμα του τριχώματος
ανταγωνιζόμενη την
α
-
MSH

(Melanin Stimulating Hormone)
.
36

Η πρωτεΐνη agouti
ανταγωνίζεται
,

εκτός από τους υποδοχείς της οικογένειας της μελανοκορτίνης που
βρίσκονται στους θυλάκους των τριχών (MC1
-
R
)
,

και τους
αντίστοιχους

υποδοχείς που
βρίσκονται στον εγκέφαλο (
MC4
-
R
).
37

Ο απ
ο
κλεισμός αυτών των υποδοχέων ευθύν
εται για
τη
ν

παχυσαρκία

σε αυτά τα ποντίκια. Φα
ί
νεται λοιπόν ότι
,

η
λεπτίνη

επιδρά στους υποδοχείς
αυτούς
μέσω δ
ύ
ο διαφορετικών οδών
: μ
ί
ας
οδωτικής

και μ
ί
ας
ανασταλτικής
.
38

Η οδωτική
περιλαμβάνει την έκκριση προ
-
οπιομελανοκορτίνης (
POMC
) από νευρώνες του το
ξοειδούς
πυρήνα του υποθαλάμου
.
39

Η ουσία
αυτή αποτελεί πρόδρομο της
a
-
MSH

που στη συνέχεια
διεγείρει τους υποδοχείς
MC4

και προκαλεί
μείωση της πρόσληψης τροφής
.

H

MSH

περνά
και στη
ν

περιφέρεια
,

όπου συνδέεται με υποδοχείς
MC
4 στα
λιποκύτταρα
,

προάγοντας τ
η
ν

κινητοποίηση

του λίπους
.
40

Στους νευρώνες αυτούς ενέχεται και το πεπτίδιο
CART

(cocaine
and amphetamine regulated transcr
ipt)
,

το οποίο
επάγεται από τη λεπτίνη και είναι
ανορεξιογόνο
.
41

H

MSH

φαίνεται ότι περνά και στη
συστηματική

κυκλοφορία
,

δρώντας και

στη
ν

περιφέρεια
,

όπου
κινητοποιεί

τις
αποθήκες

λίπους στο λιπώδη ιστό. Η δράση αυτή
ασκείται πιθανώς μέσω των
υποδοχέων

MC
3.
42

Η ανασταλτική οδός συνίσταται στην αναστολή των υποδοχέων AGRP στους
ειδ
ι
κούς νευρώνες του υποθαλάμου. Οι νευρώνες αυτοί παράγουν

το νευροπεπτίδιο
AGRP
(νε
υ
ροπεπτίδιο που μοιάζει με το agouti και που ταυτοποιήθηκε στον υποθάλαμο) που
αναστέ
λ
λει τους υποδοχείς MC4
.
43

Οι υποδοχείς αυτοί
,

επομένως
,

οδηγούν σε μείωση της
πρόσλ
η
ψης τροφής και καθορίζουν τη δράση τους από την αναλογία των
αγωνιστών (MSH)
προς τους ανταγων
ι
στές (AGRP). Οι υποδοχείς
MC
4 διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο και
στη δράση της λεπτίνης στη θερμογένεση.
44

Η ύπαρξη μεταλλάξεων στον υποδοχέα
MC
4
έχει συσχετιστεί με μειωμένο βασικό μεταβολισμό (οι υποδοχείς αυτοί εμπλέκ
ον
τα
ι στη μέσω
ε
νεργοποίησης του συμπαθητικού νευρικού συστήματος επαγωγή της θερμογένεσης στο
λιπ
ώ
δη ιστό).

Η συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων παχυσαρκίας του ανθρώπου είναι
πολ
υ
γονιδιακή και
,

παρά την αρχική
αισιοδοξία

(όταν
ανακ
αλύφθηκε

η λεπτίνη και
η έλλειψή

της στα παχύσαρκα
ob
/
ob

ποντίκια),
δεν οφείλεται σε έλλειψη λεπτίνης.
45

Η
υπερλεπτιναιμία

και η λεπτινοαντοχή φαίνεται να είναι ο κανόνας στην ανθρώπινη παχυσαρκία.
46
,
47

Σε μ
ί
α
μικρή υποομάδα
παχύσαρκων

ατόμων (5
-
10%) τα επίπεδα της λεπτίνης είναι
παρ

όλα αυτά
σχετ
ι
κώς μειωμένα
,

σχετιζόμενα πιθανώς με διαταραχές στη σύνθεση της λεπτίνης.
48

Η
υποομάδα αυτή
παρουσιάζει θεραπευτικό

ενδιαφέρον. Φαίνεται πάντως ότι
,

οι δράσεις της

11

λεπτίνης σε δι
ά
φορα επίπεδα
απαιτούν

διαφορετικές συγκεντρώσεις

στο αίμα
,

όπως
φαίνεται

στο
ν

πίνακα που
ακολο
υ
θεί
.

Επίπεδα λεπτίνης στο πλάσμα ποντικών

25
ng
/
ml


Παντελής απουσία λιπώδους ιστού

3.5
ng
/
ml


Κ
ανονικό σωματικό βάρος



το

λίπος αποτελεί το 15% του ΣΒ

1.5
ng
/
ml


Μέτρια παχυ
σαρκία



Αντοχή

στην ινσουλίνη



Δυσανεξία
στο ψύχος

0
ng
/
ml


Θνησιγενής παχυσαρκία



Στειρότητα



Διαβήτης



Υπερκορτιζολαιμία


12


Υπεύθυνο σημείο για

την εμφανιζόμενη λεπτινοαντοχή

θεωρήθηκε το σύστημα
μετ
α
φοράς της λεπτίνης στο ΕΝΥ. Υπέρ αυτής της άποψης συνηγορεί το γεγονός ότι
,

οι
συγκ
ε
ντρώσεις της λεπτίνης στο ΚΝΣ
παχύσαρκων

πειραματόζωων καθώς και στο ΕΝΥ
παχύσα
ρ
κων

ανθρώπων είναι αναλογ
ι
κά μειωμένες.
49


Το σύστημα μεταφοράς της λεπτίνης στο ΕΝΥ παρουσιάζει κορεσμό
,
50

έτσι ώστε μ
ί
α
συγκ
έ
ντρωση λεπτίνης μεγαλύτερη από 25 έως 30 ng/ml να μη συνεπάγεται ανάλογη αύξηση
της μεταφορ
άς της εντός του ΕΝΥ. Αυτό οδηγεί σε μ
ί
α κατάσταση λεπτινοαντοχής
,

που
χ
α
ρακτηρίζει από ό
,
τι φαίνεται την πλειοψηφία των
παχύσαρκων

ατόμων. Άλλο πιθανό αίτιο
λεπτινοαντοχής αποτελούν ουσίες όπως τα γλυκοκορτικοειδή
,

που παρεμβαίνουν στη
σύνδ
ε
ση της λεπτίνη
ς με τον υποδοχέα της
,

καθώς και στην ενδοκυττάρια μεταβίβασ
η του
μηνύμ
α
τό
ς της. Παράλληλα
,

αυ
ξάνει
τα επίπεδα της ουσίας SOCS
-
3 (suppressor of cytokine
signaling 3)
, που επάγεται και
από τη λεπτίνη και αποτελεί ανασταλτή της δράσης της
,

μέσω
αναστολής της

δραστηριότητας της
JAK

κινάσης. Αυξημένη έκφραση της SOCS
-
3
θεωρήθ
η
κε ως πιθανό αίτιο λεπτινοαντοχής.
51

Πρόσφατα όμως δείχθηκε ότι
,

και ο
CNTF

αυξάνει τα επίπεδα του SOCS
-
3
,

ενώ παράλληλα προκαλεί σοβαρή ελάττωση της όρεξης και
του σωμ
α
τικού β
ά
ρους.
52

Δίαιτ
ες πλούσιες σε λιπαρά μειώνουν επίσης την έκφραση του
υποδοχέα της λεπτίνης
,

συμβάλλοντας στη λεπτινοαντοχή.
53

Πρόσφατα δεδομένα εξάλλου υποδεικνύουν ένα νέο ρόλο της λεπτινοαντοχής στους
περιφ
ε
ρικούς ιστούς στη συσσώρευση ενδοκυττάριου λίπους
,

που μεταξύ τ
ων άλλων μειώνει
τη λε
ι
τουρ
γικότητα και τη βιωσιμότητα
των β κυττάρων του παγκρέατος. Υπό φυσιολογικές
συνθήκ
ες η περίσσεια της προσλαμβανόμε
νης τροφής αποθηκεύεται υπό τη μορφή
τριγλυκ
ε
ριδ
ί
ων στο λιπώδη ιστό και δεν κατανέμεται ισότιμα σε όλους τους ιστού
ς. Σε αυτό
φαίνεται ότι διαδραματίζει ρόλο η υπερλεπτιναιμία
,

που συνοδεύει τη
ν περίσσεια πρόσληψης
τροφής:
Η διέγερση της έκφρασης των
PPAR
α, της ακυλ
CoA

συνθετάσης (
ACO
) και της
τρανσφερ
ά
σης 1 της
παλμιτολεϊκής καρνιτίνης (
CPT
-
1) προάγουν την οξείδωση τω
ν
τριγλυκεριδίων και ελαχιστοποιούν το σχηματισμό τριγλυκεριδίων στους περιφερικούς
ιστούς
,

εκτός από το λ
ι
πώδη.
54

Όταν υπάρχει λεπτινοαντοχή στους ιστούς
αυτούς,

η
αυξημένη έκφραση των
PPAR
γ καθώς και των λιπογενετικών ενζύμων συνθετάση λιπαρών
οξέων και α
κετυλ
CoA

καρβοξ
υ
λάση οδηγούν σε ενδοκυττάρια συσσώρευση τριγλυκεριδίων.
Η δράση της λεπτίνης τέλος στον ίδιο το λιπώδη ιστό
,

που έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του
αποθηκευμένου λίπους
,

α
σκείται σε επίπεδα λεπτίνης πολύ υψηλότερα του φυσιολογικού.
55

Η παρατήρ
ηση αυτή φα
ί
νεται ότι έχει αξία
,

όσον αφορά
σ
τις θεραπευτ
ι
κές της εφαρμογές.


13

Αρκετά νε
ό
τερα δεδομένα υπάρχουν και για τη
ν

κοινή δράση της λεπτίνης και της
ι
ν
σουλ
ί
νης. Είναι γνωστό ότι
,

τόσο η λεπτίνη όσο και η ινσουλίνη αναστέλλουν τη
ν

πρόσληψη της τροφής.

Στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου υπάρχουν υποδοχείς και για
τις δυο ο
ρ
μόνες. Υπήρχε μέχρι πρόσφατα η αντίληψη ότι
,

ο μηχανισμός δράσης των δ
ύ
ο
ορμονών ήταν τελείως διαφορετικός
,

μια που η ινσουλίνη ασκεί οξέως τη δράση της μέσω
σύνδεσης με τους υποδοχε
ίς της κυτταρικής μεμβράνης
,

σε αντίθεση με τη λεπτίνη
,

η οποία
ασκεί χρόνιες δρ
ά
σεις μέσω επαγωγής έκφρασης γονιδίων με τη μεσολάβηση της οδού
Jak
/
STAT
. Π
ρόσφατα όμως αποδείχτηκε ότι, η
λεπτίνη ασκεί και οξεία δράση μέσω του
IRS
-
2 και ενεργοποίησης της ΡΙ
-
3Κ (μιας κινάσης που εμπλέκεται και στην οδό ενδοκυττάριας
μεταβίβασης το
υ μην
ύ
ματος της ινσουλίνης).
Η ανακ
ά
λυψη αυτή διαμορφώνει μία
ενδιαφέρουσα
νέα θεωρία για τη γνωστή κεντρική αντοχή στη δράση της λεπτίνης. Η χρόνια
υπερινσουλιναιμία
,

που παρατ
η
ρείτ
αι στα παχύσαρκα άτομα
,

μειώνει τη δραστηριότητα της
ΡΙ
-
3Κ εμποδίζοντας έτσι εν μ
έ
ρει την αποτελεσματική δράση της λεπτίνης. Παράλληλα και η
ινσουλίνη προκαλεί φωσφ
ο
ρυλίωση του
Jak
2 και ενεργοποιεί την
STAT
3 που αποτελεί το

μεταγραφικό παράγοντα
-
κλειδί στη

δράση της λεπτίνης. Φαίνεται λοι
πόν
ότι
,

η δράση των
δ
ύ
ο ορμονών είναι εν πο
λ
λοίς παράλληλη και μοιράζεται κοινές οδούς. Πάντως
,

η σχέση των
δ
ύ
ο ορμονών φαίνεται ότι είναι αρκετά πολύπλοκη και ασκείται και στη
ν

περιφέρεια
,

όπως
για παράδειγμα στο
ή
παρ
,

όπ
ου η λεπτίνη προάγει τη δράση της ινσουλίνης στην αναστολή
της νεογλυκογένεσης και της γλυκογονόλυσης.
56

Στη συνέχεια θα αναφερθούμε σε μερικά νέα πεπτίδια που εμπλέκονται στην
αιτιοπ
α
θογένεια της παχυσαρκίας και που παρουσιάζουν και δυνητικό θεραπευτικό
εν
διαφέρον.

Gh
ρελίνη (
Ghrelin
)
:

H

Gh
ρελίνη είναι ένα πεπτίδιο που συνδέεται με ειδικούς
υποδ
ο
χείς, προάγοντας την έκκριση αυξητικής ορμόνης. Απομονώθηκε σχετικά πρόσφατα
από το στομάχι των ποντικών.
57

Η χορήγηση της
gh
ρελίνης προκαλεί την έκκριση αυξητικής
ορ
μ
ό
νης, αλλά παράλληλα προκαλεί αύξηση της πρόσληψης τροφής και μείωση της
χρησιμοποί
η
σης του λίπους στα ποντίκια. Τα επίπεδα της ορμόνης είναι μειωμένα σε
παχύσαρκα άτομα τόσο καυκάσιας φυλής όσο και σε ινδιάνους
Pima
, σε σχέση με τα
αδύνατα άτομα των ιδίω
ν φ
υ
λών. Τα επίπεδα της
gh
ρελίνης, σχετίζονταν αντιστρόφως
ανάλογα με τα επίπεδα λεπτίνης, ινσουλίνης και το ποσοστό σωμ
α
τικού λίπους.
58

H

Gh
ρελίνη ανευρίσκεται επίσης στους υποθαλαμικούς νευρώνες του τοξοειδούς
π
υ
ρήνα και φαίνεται ότι διαδραματίζει ρόλο στ
ην ενεργειακή ομοιόσταση. Η ορεξιογόνος
δρ
ά
ση της, αντίθετη αυτής της λεπτίνης, ασκείται μέσω ενεργοποίησης της υποθαλαμικής
οδού του νευροπεπτιδίου Υ και συγκεκριμένα των υπ
ο
δοχέων
Υ1
.
59


14

Τα επίπεδα της
gh
ρελίνης διπλασιάζονται σχεδόν αμέσως πριν τα γεύματα

και
π
έ
φτουν στο ελάχιστο 1 ώρα μετά. Η διακύμανση αυτή είναι ανάλογη αυτής της ινσουλίνης.
Η 24ωρος διακύμανση των τιμών της
gh
ρελίνης

στα μεσοδιαστήματα μεταξύ των γευμάτων
ε
ί
ναι ανάλ
ο
γη με αυτή της λεπτίνης και χαρακτηρίζεται από προοδευτική αύξηση στη
διάρκεια της ημέρας
,

μέχρι τη μέγιστη τιμή γύρω στ
η

01:00 τη νύκτα και στη συνέχεια
προοδευτική πτώση μέχρι τις 09:00 το πρωί. Φαίνεται επομένως ότι διαδραματίζει σημαντικό
φυσιολογικό ρόλο στην έναρξη της πρόσληψης της τροφής.
60

CNTF (Βλεφαριδικός νευροτρο
φικός παράγοντας)
:

Τελευταία
,

σημαντικό ενδιαφέρον
δημιουργήθηκε γύρω από τον παράγοντα CNTF (ciliary neurotrophic factor).Ο παράγοντας
αυτός είναι αυξητικός παράγοντας
,

που συμβάλλει στην αναγέννηση των νευρώνων και
απ
ο
τελεί ισχυρό ανορεξιογόνο παράγοντα.
61

Η δράση του γίνεται κυρίως μέσω των
νευρωνικών κυκλωμάτων της λεπτίνης
,

παρά μέσω των οδών που δρουν οι κυτταροκίνες οι
οποίες, ως γνωστόν, ασκούν καχεκτική δράση.
62

Έτσι, μειώνουν την έκφραση του
NPY

στον
τοξοειδή πυρήνα,
καθώς και τη δράση του στον παρα
κοιλιακό πυρήνα.
63

Αυτό
επιβεβαιώθηκε πρ
ό
σφατα και με τη
ν

παρατήρηση ότι
,

το παράγωγο της ουσίας
CNTF
AX
15,
αποκαθιστά τη
ν

π
α
χυσαρκία τόσο σε παχύσαρκα ποντίκια
ob
/
ob

(=έλλειψη λεπτίνης)
,

όσο
και σε αυτά που έγ
ι
ναν παχ
ύ
σαρκα διατρεφόμενα με δίαιτες πλούσιες
σε λίπος (ποντίκια με
λεπτινοαντοχή).

Το γεγονός ότι οι δράσεις αυτής της ουσίας ασκούνται μέσω ενδοκυττάριων
οδών
,

που κινητ
ο
ποιούνται από τη λεπτίνη και όχι από τις κυτταροκίνες
,

εξηγεί και την
απουσία συστηματικών παρενεργειών όπως πυρετός, διαταραχές
γ
εύσης και καταβολικές
δράσεις
χαρακτηριστικές της δράσης των κυτταροκινών. Οι θεραπευτικές εφαρμογές του
CNTF

ήδη μελετώνται και πειραμ
α
τικά δεδομένα δείχνουν την αποτελεσματική του δράση
,

είτε δοθεί συστηματικά είτε εντός του υποθαλάμου με τη βοήθεια ειδι
κών ιών
-
φορέων του
γονιδίου (=μείωση των περ
ι
φερικών ανεπιθύμητων ενεργειών των κυττ
α
ροκινών)
.
64

Ρεζιστίνη
:
Πριν λίγα χρόνια
ταυτοποιήθηκε μ
ί
α νέα ορμόνη
,

που πιθανώς συνδέει τη
ν

παχυσαρκία με το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η ορμόνη αυτή ονομάστηκε ρεζιστίνη

(=
«
α
ντιστασίνη», Resi
s
tance to insulin)
,

υποδηλώνοντας με την ονομασία της τη σύνδ
ε
σ
ή

της
με την ινσουλινοαντοχή. Αρχικά ταυτοποιήθηκε στα ποντίκια
,

αλλά
αργότερα

ταυτοποιήθηκε
και στους ανθρ
ώ
πους.

Η

νέα ορμόνη
θεωρήθηκε πως
μπορεί να ερμηνεύσει ένα μέρο
ς της σχέσης μεταξύ της
παχυσαρκίας και του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
65

Η σημασία
της,

για τον άνθρωπο
τουλ
ά
χιστον
,

δεν φαίνεται να είναι μεγάλη
,

όπως αρχικά είχε θεωρηθεί.

Η ρεζιστίνη είναι ένα πολυπεπτίδιο πλούσιο σε κυστεΐνη
,

που εκφρ
άζεται και
παράγ
ε
τ
αι κυρίως στο

λευκό λιπώδη ιστό (WAT). Η παραγωγή της προάγεται κατά τη

15

διαφοροποί
η
ση

των λιποκυττάρων. Ο
σχηματισμός

διμερών ρεζιστίνης φαίνεται τέλος να είναι
απαραίτ
η
τος για τη
ν

πλήρη δραστηριότητα της ουσίας. Πρόσφατα αποκαλύφθηκε ότι
,

σε
κάποια ζωικά
μοντ
έ
λα παχυσαρκίας και ινσουλινοαντοχής
,

τα επίπεδα του mRNA της
ρεζιστίνης είναι με
ι
ωμένα (ποντίκια ob/ob, db/db, tub/tub και KKAy)
,

αλλά όχι και τα
κυκλοφορούντα στο αίμα επίπεδά της. Τα επίπεδα έκφρασης της ρεζιστίνης αυξάνονται με τη
χορήγηση των θεια
ζολιδινεδι
ο
νών. Τα ενδιαφέροντα αυτά δεδομένα
,

που έρχονται σε μερική
αντίθεση με τα αρχικά, δημ
ι
ουργούν επιφυλάξεις και επιβάλλουν υπομονή και σκεπτικισμό
όσον αφορά
σ
τα ευρήμ
α
τα.
66

Στον άνθρωπο τα επίπεδα του mRNA της
ρεζιστίνης

είναι πολύ
χαμηλότερα

από
ό
,
τι στα
ζώα και μπορούν να ανιχνευθούν μόνο με RT
-
PCR και όχι με northern analysis. Παρά
λ
ληλα,
πρόσφατα απομονώθηκαν κ
α
ι άλλα πεπτίδια
,

που ανήκουν στην ίδια οικογένεια με τη
ρεζ
ι
στίνη (
RELMs
,
Resistin

Like

Molecules
)
,

των οποίων ο ρόλος δεν έχει ακόμα
δι
ευκριν
ι
σθεί.
67

Αδιπονεκτίνη
:
Η αδιπονεκτίνη είναι μία
ορμόνη που εκκρίνεται από τα λιποκύτταρα .
Η ο
ρ
μόνη αυτή έχει αντιαθηρογόνες ιδιότητες
,

όπως η καταστολή της έκφρασης των μορίων
προσκόλλησης στο ενδοθήλιο και της παραγωγής κυτταροκινών από τα μακροφ
ά
γα
.

Τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης είναι ελαττωμένα στο πλάσμα των
παχύσαρκων
,

καθώς
και των διαβητικών με ινσουλινική αντίσταση.
68

Τα επίπεδά

της αυξάνουν με τη χορήγηση
των θειαζολιδινεδιονών.
69

Η χορήγηση αδιπονεκτίνης μειώνει την ινσουλινική αντίσταση
,

μει
ώνοντας τα τριγλυκερίδια στα μυϊκά και στα ηπατικά κύτταρα.
70

,
71

H

χορήγησή

της
φα
ί
νεται ότι προκαλεί μείωση του σωματικού βάρους
,

μέσω προαγωγής της οξείδωσης των
λ
ι
παρών οξέων στο μυϊκό
ι
στό.
72


Πρόσφατα ταυτοποιήθηκαν οι υποδοχείς της αδιπονεκτίνης. Υποδ
οχείς της
σημαντ
ι
κής αυτής ουσίας υπάρχουν στο μυϊκό ιστό, στο ήπαρ και στο ενδοθήλιο των
αγγείων. Οι πολλές ευνοϊκές δράσεις της μεσολαβούνται από τη σύνδεση της ουσίας με τους
υποδοχείς τύπου 1 (μυς) ή τύπου 2 (ήπαρ) και αφορούν
σ
τη μείωση της αντοχής στ
ην
ινσουλίνη (αύξ
η
ση πρόσληψης της γλυκ
ό
ζης στους μυς, μείωση της νεογλυκογένεσης και
εναπόθεσης λίπους στο ήπαρ).

Τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης στο αίμα είναι σχετικώς υψηλά
,

γεγονός που
καταδε
ι
κνύει το σημαντικό βιολογικό της ρόλο.




16

Βιβλιογραφία




1

Bouchard C, Perusse L . Current status of the human obesity gene map. Obesity Research 1996;4:81
-
90

2

Allison DB, Kaprio J, Korkeila M, Koskenvuo M, Neale MC, Kayakawa K. The heritability of body mass i
n-
dex among an internat
ional sample of monozygotic twins reared apart. International Journal of Obesity
1996;20:501
-
506

3

Walker S, Poston C, Foreyt J .Obesity is an environmental issue. Atherosclerosis 1999; 146:201
-
209.

4

Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Frie
dman JM. Positional cloning of the mouse obese
gene and its human homologue.
Nature. 1994;372: 425
-
32.

5

SCHUTZ Y. Macronutrients and Energy Balance in Obesity. Metabolism, 1995, 44 (Suppl 3): 7
-
11.

6

ΚΑΤΣΙΛΑΜΠΡΟΣ

Ν
.
Παχυσαρκία
.
Εις: Εσωτερική Παθολογία,
Σ.Ράπτης (εκδ). Επιστημονικές Εκδόσεις
Γρ.Παριζιάνος , Αθήνα ,1998. σελ 2210
-
2220.

7

LICHTMAN

SW
,
PISARSK

K
,
BERMAN

ER
.
Discrepancy between self
-
reported and actual caloire intake
and exercise in obese subjects. N Engl J Med 1992;327:1893
-

8

8

RAVUSSIN E,
SWINBURN B. Pathophysiology of obesity. Lancet, 1992, 340:404
-
413.

9

JEQUIER E, ACHESON K, SCHUTZ Y. Long
-
term measurements of energy expenditure in humans using a
respiratory chamber. Am J Clin Nutr.,1983, 38:989
-
998.

10

FERRANNINI E. Physiological and Met
abolic Consequences of Obesity. Metabolism, 1995,44 (Suppl 3):15
-
17.

11

ZURLO F, FERRARO RT, FONTLIEILLE AM.
Spontaneous physical activity and obesity: cross
-
sectional
and longitudinal studies in Pima Indians. Am J Physiol, 1992, 263:E296
-
E300.

12

BLOOMGARD
EN ZT. Obesity and Diabetes. Diabetes Care, 2000, 23:1584
-
1561.

13

RICQUIER D. Recent developments on functions and regulations of the uncoupling proteins. Int J Obes 1999;
23(Suppl 5):s9 (Abstract No 12)

14

PERUSSE L, CHAGNON YC, WEISNAGEL J, BOUCHARD C. Th
e human Obesity Gene Map: the 1998
update. Obes Res, 1999, 7:111
-
129.

15

SØRENSEN TIA. The Cenetics of Obesity. Metabolism, 1995, 44 (Suppl 3): 4
-
7.

16

BOUCHARD C (ed.) The Genetics of Obesity . CRC Press, 1994:245.

17

MEYER JM, STUNKARD AJ. Twin studies of h
uman obesity, in Bouchard C (ed) : The Genetics of Obesity .
Boca Raton, FL, CRC, 1994, 63
-
78.

18

BOUCHARD C, PERUSSE L.Genetics of Obesity. Annu Rev Nutr, 1993, 13:337
-
54.

19

NEEL JV
. Diabetes mellitus: A “thrifty” genotype rendered detrimental by “progress
”? Am J Human Genetics
,1962,14:353
-

62.

20

RAVUSSIN E, VALENCIA ME, ESPARZA J. effects of a traditional lifestyle on obesity in Pima Indians. D
i-
ab
e
tes Care,1994, 17:1067
-
74

21

COMUZZIE AG, ALLISON DB. The search for human obesity genes. Science ,1998, 280,

1374
-
1377.

22

PERUSSE L, CHAGNON YC, WEISNAGEL J, BOUCHARD C. The human obesity gene map: the 1998 u
p-
date. Obes Res 1999,7,111
-
29

23

BARSH GS, FAROOQI IS, O’RAHILLY S. Genetics of body
-
weight regulation. Nature, 2000, 404:644
-
651.

24

CLEMENT K, VAISSE C,

MA
NNING BJ, BASDEVANT
A
. Genetic variation in the beta
-
3
-
adrenergic r
e-
ceptor and an increased capacity to gain weight in patients with morbid obesity. N Engl J Med 1995;333:352
-
4

25

CLEMENT K, PHILIPPI
A, JURY C, PIVDAL R
. Candidate gene approach of familial
morbid obesity
-

lin
k-
age analysis of the glucocorticoid receptor gene Int J Obes 1996b;20:507
-
12.

26

GERRIOR SA, ZIZZA C. Nutrient content of the US food supply 1909
-
1990. Home Economics Research R
e-
port No 52. Washington, DC: United States Department of Agri
culture, 1994.

27

LICHSTEIN AH, KENNEDY E, BARRIER P, ERNST ND, GRUNDY SM, LEVEILLE GA. Dietary fat co
n-
sumption and health. Nutr Rev , 1998, 56:S3
-
S28.

28

HEITMANN

A.
Dietary fat intake and weight gain in women with genetic predisposition . Am J Clin Nutr
61
:1213
-
1217, 1995

29

PASQUALI R, CANTOBELLI S, CASIMIRRI F. The hypothalamo
-
pituitary
-
adrenal axis in obese women
with different patterns of body fat distribution. J Clin Endocrinol Metab , 1993, 77:341
-
346.

30

Friedman MF , Halaas JL.
Leptin and the regulati
on of body weight in mammals. Nature 1998;395:763
-
70.

31

Campfield LA., Smith F.J, Burn P. The OB protein (Leptin) Pathway
-
A link between adipose tissue mass and
ce
n
tral neural networks, Horm. Metab. Res., 12/1996; 28:619:33.

32

Kamohara S, Burcelin R, Halaa
s JR, Friedman JM, Charron A. Acute stimulation of glucose metabolism in
mice by leptin.
Nature 1997;389:374
-
377.

33

Wolf G. Neuropeptides responding to leptin. Nutr Rev. 1997; 55: 85
-
8.

34

Mantzoros CS. Leptin and the hypothalamus: neuroendocrine control of

food intake. Mol Psychiatry. 1999;
4:8
-
12.


17






35

Stephens TW, Basinski Μ, Bristow ΡΚ, Bue
-
Valleskey JM, Burgett SG, Craft L, Hale J, Hoffmann J, Hsiung
HM, Kriauciunas A, McKellar W, Rosteck PR, Schoner B, Smith D, Tinsley FC, Zhang XY, Heiman M. The
role of
neurope
p
tide Υ in the antiobesity action of the obese gene product. Nature 1995; 377: 530
-
32.

36

Bultman SJ, Michaud EJ, Woychik RP. Molecular cloning of the mouse agouti gene. Cell 1992;71:1195
-
1204.

37

Zemel MB. Agouti/ Melanocortin interactions with lept
in pathways in obesity. Nutr Rev 1998;56:271
-
4.

38

Flier JS, Maratos
-
Flier E. Obesity and the Hypothalamus :Novel Peptides for New Pathways. Cell
1998;92:437
-
440.

39

Mobbs C, Mizuno T. Leptin regulation of proopiomelanocortin.
Front Horm Res 2000;26:57
-
70.

40

Forbes S, Bui S, Robinson BR, Hochgeschwender, Brennan MB.
Integrated control of appetite and fat metab
o-
lism by the leptin
-
proopiomelanocortin pathway. PNAS 2001, 98:4233
-
4237

41

Kristensen P, Judge ME, Thim L, Ribel U, Christjansen KN, Wulff BS, Clausen J
T, Jensen PB, Madsen OD,
Vrang N, Larsen PJ, Hastrup S. Hypothalamic CART is a new anorectic pe
p
tide regulated by leptin.
Nature
1998;393:72
-
76.

42

Forbes S, Bui S, Robinson BR, Hochgeschwender U, Brennan MB.
Integrated control of appetite and fat m
e-
tabolis
m by the leptin
-
proopiomelanocortin pathway.
Proc Natl Ac Sci 2001;98:4233
-
4237

43

Ollmann MM, Wilson BD, Yang YK, Kerns JA, Chen Y, Gantz I, Barsh GS.
Antagonism of central melan
o-
cortin receptors in vitro and in vivo by agouti
-
related protein. Science 199
7;278:135
-
8.

44

Marie LM, Miura G, Marsh D, Yagalof G, Palmiter G. A metabolic defect promotes obesity in mice lacking
melanocortin
-
4 receptors. PNAS 2000;97:12339
-
12344

45

Hinney A, Bornscheuer A, Depenbusch M, Mierke B, Tolle A, Mayer H, Stegfried W, Rems
chmidt H, Hebe
r-
brand J. Absence of leptin deficiency mutation in extremely obese German children and adolescents. Intern
a-
tional Journal of Obesity 1997;21:1190.

46

Arch JRS, Stock MJ, Trayhurn P. Leptin resistance in obese humans :does it exist and what d
oes it mean? I
n-
ter J of Ob
e
sity 1998; 22:1159
-
63.

47

Mantzoros CS .The role of leptin in human obesity and disease : A review of current evidence.
Ann Intern
Med. 1999;130:671
-
680.

48

Ioffe E, Moon B, Connoly E, Friedmann J. Abnormal regulation of the lepti
n gene in the pathogenesis of ob
e-
sity. PNAS 1998;95:11852
-
11857

49

Caro JF, Kolaczynski JW, Nyce MR, Ohannesian JP, Opentanova I, Goldman WH, Lynn RB, Zhang PL,
Si
n
ha MK, Considine RV.
Decreased cerebrospinal
-
fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible

mechanism for
leptin r
e
sistance. Lancet 1996;348:159
-
61.

50

Burguera B, Couce ME, Curran GL, Jensen MD, Lloyd RV, Cleary MP, Poduslo JF. Obesity is associated
with a decreased leptin transport across the blood brain ba
r
rier in rats. Diabetes 2000; 49(7):1
219
-
23

51

Bjorbaek C, Elmquist JK, Frantz JD, Shoelson SE, Flier JS. Identification of SOCS
-
3 as a potential mediator
of central leptin resistance. Molecular Cell. 1998;619
-
625.

52

Bjorbaek C, Elmquist JK, El
-
Haschimi K, Kelly J, Ahima RS, Hilema S , Flier
JS.
Endocrinology
1999;140:2035
-
2043

53

York David

54

Uncer RH, Zhou YT, Orci L. Regulation of fatty acid homeostasis in cells

: Novel role of leptin. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 1999,96:2327
-
2332

55

Wang ZW, Zhou YT, Kakuma T, Lee T, Higa M, Kalra PS, Unger
RH.
Comparing the hypothalamic and e
x-
trahypothalamic actions of endogenous hyperleptinemia. PNAS 1999, 96: 10373
-
10378

56

Szanto I, Kahn RC. Selective interaction between leptin and insulin signaling pathways in a hepatic cell line.
PNAS, 2000;97:2355
-
2360

57

Kojima M et al.
Nature 402,656
-
660,1999

58


Tschöp M, Weyer C, Tataranni A, Devanarayan V, Ravussin E, Heiman M. Circulating Ghrelin Levels are
decreased in human Obesity. Diabetes 2001, 50: 707
-
712

59

Shintani M, Ogawa Y, Ebihara K, Aizawa M, Miyanaga F,
Hayashi T, Kojima M, Nakao K. Ghrelin, an e
n-
dogenous Growth Hormone Secretagogue, is a novel orexigenic peptide that antagonizes Leptin action through
the activ
a
tion of hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway. Diabetes 2001, 50:227
-
233

60

Cummings D
, Purnell JQ, Frayo S, Schmidova K, Wisse BE, Weigle DS. Preprandial rise in plasma Ghrelin
levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes 2001, 50:1714
-
1719

61

Gloaguen I, Costa P, Demartis A, Lazzaro D, DiMarco A, Graziani R, Paomessa G, Ch
en F, Rosenblum CI,
van der Ploeg LHT, Cortese R, Ciliberto G, Laufer R. Ciliary neurotrophic factor corrects obesity and diabetes
associated with leptin deficiency and resistance. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 1997;
94:6456
-
6461.

62

Kalra SP. Circumventing leptin resistance for weight control. Proceedings of the National Academy of Sc
i
en
c-
es USA 2001; 98: 4279
-
4281


18






63

Lambert PD, Andersen KD, Wong V, Tan J, Corcoran TL, Murray JD, Thabet KE, Wieland SJ. Ciliary ne
u-
r
o
trophic factor and r
educes body fat, without cachexia or rebound weight gain, even in leptin
-
resistant obesity.
Proceedings of the National Academy of Sc
i
ences USA 2001;98: 4652
-
4657

64

Dhilon H, Ge Y, Minter RM, Zolotukhin S, Scarpace P, Moldawer L, Muzuzka N, Kalra P. Regul
Pept
2001,99

:69
-
77

65

Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, Wright CM, Patel HR, Ahlma RS, Lazar MA. The
hormone resistin links obesity to diabetes. N
a
ture 2001; 409:307
-
312

66

Way, J. M., et al. J. Biol. Chem., Vol. 276, Issue 28, 25651
-
25653, July 13, 2001

67

Steppan CM, Brown E, Wright C, Bhat S, Dai S, Wu G, Lazar M. A family of tissue specific resistin like mo
l-
e
cules. PNAS 2001;98:502
-
506

68

Comuzzie AG, Funahashi T, Sonnenberg G, Martin LJ, Jacob HJ, Black AE, Maas D, Takahashi M, Kiha
ra S,
Tanaka S, Matsuzawa Y, Blangero J, Cohen D, Kissebah A.

The genetic basis of plasma variation in ad
i
pone
c-
tin, a global endophenotype for obesity and the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001
Sep;86:4321
-
5

69

Maeda N, Takahashi M, Funahashi
T, Kihara S, Nishizawa H, Kishida K, Nagaretani H, Matsuda M, K
o
muro
R, Ouchi N, Kuriyama H, Hotta K, Nakamura T, Shimomura I, Matsuzawa Y. PPARgamma ligands increase e
x-
pression and plasma concentrations of ad
i
ponectin, an adipose
-
derived protein. Diabetes

2001;50:2094
-
9

70

T. Yamauchi, J. Kamon, H. Waki, Y. Terauchi, N. Kubota, K. Hara, Y. Mori, T. Ide, K. Mur
a
kami, N. Tsub
o-
yama
-
Kasaoka, O. Ezaki, Y. Akanuma, O. Gavrilova, C. Vinson, M.L. Reitman, H. Kagechika, K. Shudo, M.
Yoda, Y. Nakano, K. Tobe, R. Naga
i, S. Kimura, M. Tomita, P. Frogue & T. Kadowaki.The fat
-
derived ho
r
mone
adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nature Medicine 2001,
7(8): 941

-

946


71

Anders H. Berg, Terry P. Combs, Xueliang Du, Michael Bro
wnlee & Philipp E. Scherer. The adipocyte
-
secreted protein Acrp30 e
n
hances hepatic insulin action. Nature Medicine 2001,

7(8): 947

-

953


72

Fruebis J, Tsao TS, Javorschi S, Yen FT, Bihain B, Lodish HF. Proteolytic cleavage product of 30
-
kDa Ad
i-
pocyte compl
ement
-
related protein increase fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice. PNAS
2001; 98:2005
-
2010